Calciferol
Vitamin D oder Calciferol ist eine Sammelbezeichnung für eine Gruppe fettlöslicher elektrocyclische Reaktion aufgebrochen, es entsteht Prävitamin D3. Dieser Vorgang ist abhängig von der Lichtqualität und -quantität (Jahreszeit, Breitengrad) und wird wesentlich vermindert vom Hautpigment Melanin, welches UV-Licht der Wellenlängen 290-320nm resorbiert. Norman AW: Sunlight, season, skin pigmentation, vitamin D, and 25-hydroxyvitamin D: Integral components of the Vitamin D endocrine system. Am J Clin Nutr 1998;67:1108-10.[http://www.ajcn.org/cgi/reprint/67/6/1108]
#Das Prävitamin D3 isomerisiert dann spontan über eine antarafacial erfolgende [1,7]-sigmatrope Verschiebung eines Wasserstoffatoms zu Vitamin D3 auch Cholecalciferol oder Calciferol (?Kalkträger?) genannt.
#Das in der Haut gebildete (oder mit der Nahrung aufgenommene) Cholecalciferol wird (zu >99% gebunden an ein Vitamin-D-bindendes Protein, DBP) über das Blut in die Leber transportiert. Dort wird es vorwiegend in den Mitochondrien und in den Mikrosomen zu 25-Hydroxy-Cholecalciferol (Calcidiol) hydroxyliert und in dieser Form im Körper gespeichert. Diese enzymatische Reaktion ist wohl keiner nennenswerten Regulation unterworfen, da der Calcidiol-Spiegel im Blut ziemlich genau die Calciferolversorgung widerspiegelt.
#Das so gebildete Calcidiol wird nun, hauptsächlich wieder an das Vitamin-D-bindende_Protein gebunden, in die Nieren transportiert, dort zusammen mit dem DBP primär filtriert, in die proximalen Tubuluszellen zurückresorbiert und dort freigesetzt.
#In den Mitochondrien der Zellen des proximalen Tubulus der Nieren kann das 25-Hydroxy-Cholecalciferol durch 1?-Hydroxylase zum biologisch aktiven 1,25-Dihydroxy-Cholecalciferol (1,25(OH)2D3, Calcitriol) weiter hydroxyliert, oder durch die gegensätzlich regulierte 24-Hydroxylase zum 24R,25-Dihydroxy-Cholecalciferol inaktiviert werden oder die Nierenzelle unverändert wieder in das Blut verlassen (um dort erneut an DBP gebunden zu werden). Die Bildung des Calcitriol in der Niere ist fein reguliert: die wichtigsten Faktoren, die seine enzymatische Bildung über eine Aktivierung der 1?-Hydroxylase direkt fördern sind unabhängig voneinander ein erhöhtes Parathormon, ein erniedrigter Calciumspiegel und ein niedriger Phosphatspiegel im Blut. Calcitriol selber hemmt die 1?-Hydroxylase und aktiviert die 24-Hydroxylase. Indirekt, zumeist über das Parathormon, beeinflussen unter anderem Calcium, Östrogen, Glucocorticoide, Calcitonin, Wachstumshormon, und Prolactin die Calcitriolbildung. All diese Regulationen dienen dazu, gerade soviel des Vitamins zu synthetisieren, dass der Körper in seiner momentanen Situation seinen Calcium- und Phosphatbedarf decken kann. Die Regulation der 24R,25-Dihydroxy-Cholecalciferol-Bildung erfolgt übrigens durch die gleichen Faktoren, jedoch in umgekehrter Richtung Dusso, A.S. et al. (2005): [http://ajprenal.physiology.org/cgi/content/full/289/1/F8/'>Vitamin D]. Am J Physiol Renal Physiol 289:F8-F28. .
#1,25(OH)2D3 (Calcitriol) liegt in sehr viel geringerer Konzentration als 25(OH)D3 (Calcidiol) und auch hauptsächlich an UVB-Strahlung kann berechnet werden durch die Menge Vitamin D3, die bei einer minimalen_Erythemdosis in der Haut gebildet wird: 10.000-25.000 IE Vitamin D3 (10.000 IE entsprechen 250 µg; 12,5 µg entsprechen der Menge von 500 IE, die bei der Rachitisprophylaxe für Säuglinge täglich zugeführt wird). Für blasse Haut ist die minimale Erythemdosis an einem sonnigen Sommermittag in den südlichen USA nach 4-10 Minuten erreicht, ein afrikanischstämmiger Schwarzer benötigt entsprechend 60-80 Minuten. Je höher der Sonnenstand, desto höher ist das Verhältnis von UVB- zu UVA-Licht, da das kürzerwellige UVB-Licht durch die Atmosphäre wesentlich stärker absorbiert wird. Daher kann im Winter oberhalb einer Breite von 37° (Paris liegt auf dem 49. Breitengrad) nur noch wenig bis gar kein Vitamin D über die Haut gebildet werden Grant, W.B. und Holick, M.F. (2005): [http://www.thorne.com/altmedrev/.fulltext/10/2/94.pdf|Benefits and Requirements of Vitamin D for Optimal Health: A Review]. Altern Med Rev 10(2):94-111.. Um also 1000 IE Vitamin D3 in der Haut zu bilden, muss man bei hohem Sonnenstand 40 % seiner Körperoberfläche für 25-50 % der Zeit bis zum Erreichen eines Sonnenbrandes dem Licht aussetzen. Bei niedrigem Sonnenstand mit vorwiegendem UVA-Anteil des Sonnenlichtes ist die Grenze zwischen Vitamin-D-Bildung und Sonnenbrand schmal oder eben gar nicht erreichbar. Es existiert ein internetbasierter Rechner, der für einen einzugebenden Ort und andere Bedingungen berechnet, wie lange die täglichen Lichtverhältnisse eine Vitamin-D-Bildung in der Haut erwarten lassen (Publikation unter [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?itool=abstractplus&db=pubmed&cmd=Retrieve&dopt=abstractplus&list_uids=16958558], Website unter [http://zardoz.nilu.no/~olaeng/fastrt/VitD.html]).
Das eigentliche ?Vitamin? (im übertragenen Sinne) ist also das Sonnenlicht. Aus historischen Gründen wird Calciferol aber noch als Vitamin bezeichnet. Aufgrund seiner endogenen Synthese und der Tatsache, dass seine Wirkung neben dem Syntheseort auch andere Gewebe betrifft, weist Vitamin D auch hormonalen Charakter auf. Biochemisch zählt es zu den Secosteroiden, die wiederum in ihrer Struktur den Steroiden ähneln. Über die Substanz ?Vitamin D3? ist also eigentlich das ?in das Reagenzglas gebannte Sonnenlicht? (Meinhard von Pfaundler *1872, ?1947) wirksam .
Risikofaktoren für einen Vitamin-D-Mangel sind also vor allem eine moderne Lebensweise in unserer Zivilisation (in Räumen, unter Glas, bei künstlichem Licht), höhere Breiten in der dunklen Jahreszeit, dunkle Haut (insbesondere bei Migranten in höheren Breiten), weitgehend bedeckte Haut (bei muslimischen Frauen). Die Nahrungszufuhr trägt derzeit insgesamt wenig zur Versorgung mit Vitamin-D bei (s.u.). Eine Unterversorgung in breiten Bevölkerungsschichten kann in epidemiologischen Untersuchungen festgestellt werden .
Funktionen
In den Zellen der Zielorgane wirkt 1,25(OH)2D3 bzw. Calcitriol wie ein Steroidhormon: Es wird an ein intrazelluläres Rezeptorprotein, den Vitamin-D-Rezeptor (VDR) gebunden und in den Zellkern transportiert. Dort assoziiert der Vitamin-Rezeptor-Komplex an die DNA und verändert die Transkription verschiedener hormonsensitiver Gene, was schließlich zu Änderungen in der Proteinsynthese mit entsprechenden biologischen Wirkungen führt.
Klassische Funktionen
Bezüglich der klassischen Funktion der Calciumhomöostase hat Calcitriol vier Zielorgane: Darm, Knochen, Nieren und Nebenschilddrüse:
= Darm
=Vitamin D ist essentiell, um die Absorption von Calcium und Phosphat im Dünndarm zu ermöglichen. Calcium wird darmseitig durch zwei Calciumkanäle (TRPV6 bzw. CaT1 oder ECaC2 und TRV5 bzw. ECaC1) in die Dünndarmzelle aufgenommen, von Calbindin-D durch die Zelle transportiert und blutseitig durch eine membranständige Ca2+-ATPase (PMCA1b) bzw. einen Na+/Ca2+-Austauscher (NCX1) in das Blut abgegeben. Die initiale Calcium-Aufnahme ist der geschwindigkeitslimitierende Schritt des Gesamtprozesses und dieser ist hochabhängig von dem Calcitriol-VDR-Komplex, der die Transkription der Calciumtransportproteine TRV5 und TRV6 induziert.
Ferner steigert 1,25(OH)2D3 die aktive Phosphat-Absorption, indem es die Expression des Na-Pi-Kotransporters steigert. Die genauen Mechanismen des Phosphattransportes durch die Darmzelle sind weniger bekannt .
= Knochen
=Das zweite wichtige Zielorgan für das 1,25(OH)2D3 ist der Knochen; für die Entwicklung und Erhaltung eines gesunden, mineralisierten Skelettes ist 1,25(OH)2D3 essentiell. Das Knochengewebe ist unter normalen Bedingungen einem dauernden Abbau durch Osteoklasten und einem Neuaufbau durch Osteoblasten ausgesetzt. Hierbei wirkt der 1,25(OH)2D3-VDR-Komplex, das Parathormon und der Calciumspiegel in komplexer Weise zusammen. Wenn man in Tierversuchen den Effekt eines isolierten 1,25(OH)2D3-VDR-Komplex-Mangels untersucht, zeigt sich folgendes:
*Der 1,25(OH)2D3-VDR-Komplex isoliert (bei normalem Parathormon und Calciumspiegel) betrachtet ist essentiell für einen geregelt-normalen Knochenauf- und -abbau. Wenn man also einen bei 1,25(OH)2D3-VDR-Komplex-Mangel sekundär auftretenden Parathormonexzess und eine Hypocalciämie ausgleicht und so den eigentlichen Effekt eines 1,25(OH)2D3-VDR-Komplex-Mangels auf den Knochen demaskiert, zeigt sich, dass die Anzahl der Osteoblasten, die Calciumappositionsraten und das Knochenvolumen abnehmen .
*Andererseits wird durch 1,25(OH)2D3 in den Osteoblasten die Bildung von Osteocalcin induziert, welches durch die Gamma-Glutamylcarboxylase mithilfe des Vitamin K posttranslational aktiviert wird und den Calciumeinbau in den Knochen fördert Plaza, S.M. und Lamson, D.W. (2005): [http://www.thorne.com/altmedrev/.fulltext/10/1/24.pdf/'>Vitamin K2 in bone metabolism and osteoporosis.] Altern Med Rev 10(1):24-35..
*Genauso nimmt bei isoliertem 1,25(OH)2D3-VDR-Komplex-Mangel aber auch der Knochenabbau durch Rachitis) gegeben wird, erfolgt also nur indirekt 1. durch die vermehrte Bereitstellung von Calcium und Phosphat aufgrund der durch 1,25(OH)2D3 gesteigerten Resorption in Darm und Nieren und 2. durch die Unterdrückung von Parathormon . Biesalski HK et al.: Ernährungsmedizin. 2. Auflage 1999, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, New York. ISBN 3-13-100292-1. Wenn Vitamin D in starken Überdosen gegeben wird (dann bekommt 25(OH)Vit3 in geringem aber ausreichendem Masse die Wirksamkeit des 1,25(OH)2VitD3 ohne jedoch durch den Körper genauso regelbar zu sein), zeigt sich ebenfalls die knochenabbauende Wirkung des Vitamin D.
= Nebenschilddrüse
=Das endokrine Vitamin-D-System ist ein potenter Modulator der Nebenschilddrüsenfunktion. Vitamin-D-Mangel führt zu einer Nebenschilddrüsenhyperplasie und über andere Mechanismen zu einer vermehrten Parathormonsynthese und -excretion. 1,25(OH)2D3 kann alles hemmen. Der 1,25(OH)2D3-VDR-Komplex unterdrückt unter anderem die Transkription des Parathormon-Gens. 1,25(OH)2D3 selber induziert die vermehrte Bildung seines eigenen Rezeptors VDR in der Nebenschilddrüse. Die Parathormonbildung wird auch indirekt durch die Erhöhung des Serumcalciums (die durch die erhöhte Resorption des Calcium durch 1,25(OH)2D3 an Darm und Niere bewirkt wird) unterdrückt. Beide Wirkungen ergänzen sich und können füreinander eintreten .
Die Beziehung zwischen 1,25(OH)2D3 und dem Zielorgan Nebenschilddrüse ist insgesamt wechselseitig: Parathormon stimuliert die 1?-Hydroxylase in der Niere; erhöhtes 1,25(OH)2D3 senkt im Gegenzug die Ausschüttung von Parathormon in der Nebenschilddrüse.
= Niere
=Der wichtigste Effekt des 1,25(OH)2D3 an der Niere ist die strenge Kontrolle seiner eigenen Homöostase über gleichzeitige Hemmung der eigenen Bildung über die 1?-Hydroxylase und die gleichzeitige Stimulierung seiner Deaktivierung durch die 24-Hydroxylase.
Die direkte Rolle des 1,25(OH)2D3 im Umgang der Niere mit Calcium und Phosphat ist nicht klar und einfach darstellbar, wegen der gleichzeitigen Effekte des 1,25(OH)2D3 auf das Serumparathormon und den Calciumblutspiegel und Phosphatblutspiegel:
#1,25(OH)2D3 erhöht die Calciumreabsorption im proximalen Nierentubulus durch eine Aktivierung der Transkription des renalen TRPV5 und des Calbindin (analog zum Darm).
#1,25(OH)2D3 beschleunigt die parathormonabhängige Calciumsekretion im distalen Tubulus, (am Ort der höchsten VDR-Konzentration) .
#1,25(OH)2D3 verbessert die Phophatabsorption in Gegenwart von Parathormon. Dies ist evt. kein direkter Effekt von 1,25(OH)2D3 .
nichtklassische Funktionen
Neben den klassischen Zielorganen hat man seit Ende der 80er Jahre eine Vielzahl von Geweben und Zellen gefunden, die Rezeptoren für Calcitriol besitzen. In der Bauchspeicheldrüse beeinflusst es die Insulinausschüttung, in bestimmten Gehirnabschnitten erhöht es die Aktivität der Cholinacetyltransferase, im Muskel hat es einen direkten Effekt auf den Calciumtransport, in der Haut hemmt es die Proliferation von Keratozyten und fördert deren Differenzierung. Daneben fördert Calcitriol die Bildung der roten Blutkörperchen und das Überleben und die Tätigkeit von Makrophagen und Monozyten. Ferner hemmt es Proliferation und Aktivität von T-Lymphozyten und unterdrückt damit die Immunabwehr. In verschiedendsten Tumorzellen hat es ebenfalls eine hemmende Wirkung auf die Zellproliferation . Diese verschiedenen Funktionen lassen es als sehr wichtig erscheinen für verschiedene Präventionsüberlegungen und sollen daher im folgenden genauer betrachtet werden:
= Unterdrückung des (malignen) Zellwachstums
=Eine protektive Rolle von UVB-Licht und Vitamin D für Krebserkrankungen wird gestützt durch eine teilweise starke und konsistente Korrelation zwischen Vitamin D-Mangel und dem (späteren) Auftreten von bisher geschätzten 17 Krebsarten, unter anderem Mammakarzinom, Ovarialkarzinom, Non-Hodgkin-Lymphomen, Dickdarm- und Prostatakrebs .
Physiologisch kann dies unter anderem folgendermaßen erklärt werden:
#1,25(OH)2D3 induziert die Transkription der Cyclin-abhängigen Kinase-Inhibitoren p21 und p27 und verlangsamt damit den Zellzyklus, indem es die Zellen von der G1-Phase in die G0-Phase und hin zu stärkerer Differentierung und Ausreifung führt (z.B. bei Zellen in der Monozyten-Makrophagen-Reihe).
#In Tumoren, deren Wachstum durch eine Überexpression eines durch Transforming Growth Factor (TGF-?) aktivierten Epidermal-Growth-Factor-Receptor (EGFR) getriggert wird, hemmt 1,25(OH)2D3 dieses aktivierte EGFR (welches in der selben Zelle zu einer vermehrten Transkription des onkogenen Cyclin-1 beiträgt, was die Zellproliferation antreibt). Dies kann z.B. bei der Behandlung der Psoriasis genutzt werden, weil psoriatische Keratinozyten TGF-? überexprimieren.
#In der mozytischen Zelllinie HL60 und in Osteoblasten induziert 1,25(OH)2D3 die Bildung von C/EBP?, eines potenten Supressors von onkogenem Cyclin-1 in menschlichen Epithelzelltumoren.
#Die meisten proliferationshemmenden Effekte des 1,25(OH)2D3 sind wahrscheinlich eher autokriner als endokriner Natur. In Prostatakrebszellen sinkt die Aktivität der 1?-Hydroxylase mit zunehmender Malignität, was möglicherweise damit zusammenhängt.
#Verschiedene Allele des Gens für den Vitamin-D-Rezeptor (VDR) korrellieren mit dem genetischen Krebsrisiko.
= Regulation der Apoptose
=Vitamin D hat proapoptotische und antiapoptotische Eigenschaften, abhängig von den Zellen und Geweben. Während es unter einigen Bedingungen normale Gewebe vor der Apoptose schützt (z.B. Hautzellen unter UV-Bestrahlung), wirkt es auf Tumorgewebe und bei nichtmalignen proliferativen Erkrankungen häufig proapoptotisch.
= Modulation der Immunantwort
=1,25(OH)2D3 (Calcitriol) hat differenzierende Effekte auf Monozyten, Makrophagen, Antigen-präsentierende Zellen, dendritische Zellen und Lymphozyten. Es existiert eine kausale Beziehung zwischen der Funktion des 1,25(OH)2D3-VDR-Komplexes und der angeborenen und adaptiven Immunität gegen Infektionen: Bei einer Rachitis und einem 1,25(OH)2D3-Mangel bei Niereninsuffizienz ist die Infektanfälligkeit in der Regel erhöht. 1,25(OH)2D3 induziert die Bildung von Protein p21 und C/EBP?. Protein p21 kann die Reifung von Monozyten hin zu reifen Makrophagen unterstützen und C/EBP? ist ein Transkriptionsfaktor, der für die Immunfunktionen der Makrophagen wichtig ist (antibakterielle, antivirale, antitumorale Funktionen und der Synthese von Interleukin_12).
In krankheitsaktivierten Makrophagen wird lokal vermehrt 1,25(OH)2D3 aus 25(OH)D3 umgewandelt. ?-Interferon induziert kraftvoll die Transkription der 1?-Hydroxylase in Makrophagen und darüber die vermehrte Aktivierung von 25(OH)D3 in 1,25(OH)2D3. ?-Interferon ist z. B. in Relation zum Schweregrad einer Tuberkulose erhöht. Dies kann möglicherweise erklären, warum ein Mangel an Prohormon 25(OH)D3 (also im Grunde "Lichtmangel") mit einer erhöhten Empfänglichkeit für z.B. Tuberkulose vergesellschaftet ist. In Anwesenheit von ?-Interferon ist die Herabregulation der 1?-Hydroxylase durch ihr Produkt 1,25(OH)2D3 in den Makrophagen außer Kraft gesetzt.
Im Gegensatz zu den immunstimulierenden Effekten auf das Monozyten-Makrophagen-System wirkt 1,25(OH)2D3 immunsuppressiv auf die Lymphozyten: Verschiedene Zytokine, die die T-Zell-Funktion beeinflussen, werden durch 1,25(OH)2D3 beeinflusst, unter anderem wird die Bildung Interleukin_2 durch den 1,25(OH)2D3-VDR-Komplex unterdrückt.
Dendritische Zellen werden durch 1,25(OH)2D3 in einem Stadium der Unreife gehalten, was eine wichtige Rolle für die Immuntoleranz, also die immunologische Selbsttoleranz spielt.
1,25(OH)2D3 hemmt über verschiedene Wege die Entstehung einiger Autoimmunkrankheiten wie z.B. chronisch entzündliche Darmerkrankungen, Thyreoiditis, insulinabhängiger Diabetes mellitus Typ 1, multiple Sklerose oder systemischer Lupus erythematodes.
1,25(OH)2D3 hemmt ferner die Abstoßung von transplantiertem Gewebe (in einem Tierversuch mit experimentell herztransplantierten Ratten mit einer höheren Potenz wie Cyclosporin A ohne jedoch die Empfänglichkeit für Pilz- oder Virusinfektionen zu erhöhen).
= Kontrolle von Differentierung und Funktion in der Haut
=In normalen Keratinozyten induziert lokal produziertes 1,25(OH)2D3 eine Reihe von Proteinen, die für ihre weitere Differenzierung wichtig sind.
In psoriatischen Keratinozyten hemmt 1,25(OH)2D3 die mitogenen Signale des TGF-?/EGFR-Zirkels und wirkt so antiproliferativ (siehe oben).
Auf Langerhans-Zellen, die antigenpräsentierenden Zellen der Epidermis wirkt 1,25(OH)2D3 immunsuppressiv und kann so den Verlauf von Melanomen und Sklerodermie beeinflussen.
= Kontrolle des Renin-Angiotensin-Systems
=Das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System spielt eine zentrale Rolle in der Regulation von Blutdruck, Serumelektrolyten und Blutvolumen. Eine Hemmung der 1,25(OH)2D3-Wirksamkeit bewirkt eine Aktivierung des Renins. Es gibt einen epidemiologischen Zusammenhang zwischen Lichtmangel bzw. niedrigen 1,25(OH)2D3 Blutspiegeln und hohem Blutdruck bzw. erhöhter Reninaktivität.
= Kontrolle der Muskelfunktion
=Ein 25(OH)D3-Mangel bei Rachitis, als Nebenwirkung von Antikonvulsiva oder bei chronischer Nierenerkrankung geht mit Muskelschwäche und/oder -atrophie einher. Im Herzmuskel kontrolliert 1,25(OH)2D3 die Hypertrophie der der Herzmuskelzellen und die Synthese und Ausschüttung von atrialem_natriuretischem_Faktor. Bei Nierenerkrankungen im Endstadium kann eine Therpie mit 25(OH)D3 oder gar 1,25(OH)2D3 die Funktion des Herzens und der Muskeln verbessern. Die Wirkungsmechanismen sind unklar .
= Kontrolle des Nervensystems
=1,25(OH)2D3 erhöht die Nervenleitgeschwindigkeit in Motoneuronen. Es induziert die vermehrte Synthese von neurotropischer Faktoren wie den nerve growth factor in Nervenzellen und Gliazellen. Im Embryo beeinflusst es die regelrechte Gehirnentwicklung. Niedriges 25(OH)D3 in der Schwangerschaft führt bei Ratten zu einem vergrößerten Hirnvolumen, vergrößerten Ventrikeln und einer reduzierten Expression von nerve growth factor bei den neugeborenen Ratten und zu motorischer Hyperaktivität, wenn sie erwachsen sind .
= Auswirkungen auf den Embryo in der Schwangerschaft
=Frauen haben eine geringere natürliche Hautpigmentation als Männer. Man denkt, dass dies evolutionsbiologisch auf einen erhöhten Vitamin-D-Bedarf während Schwangerschaft und Stillzeit hinweist.
Vitamin-D-Mangel während der Schwangerschaft führt zu einem erhöhten Risiko für intrauterine Wachstumsverzögerung, vorzeitige Wehen, Bluthochdruck und zu (zu) leichten Neugeborenen (small for gestational age infants) .
Eine ausreichende Versorgung der Mutter und des Neugeborenen mit Vitamin D reduziert erheblich das spätere Risiko einen Diabetes mellitus Typ 1 zu entwickeln. Dies betrifft wohl insbesondere die Versorgung der Mutter mit Vitamin D im 3.-6. Schwangerschaftsmonat wenn sich die Bauchspeicheldrüse entwickelt. So haben Kinder mit Diabetes mellitus Typ 1 häufiger im Sommer Geburtstag .
Ähnliche Vermutungen gibt es für andere Erkrankungen mit einer Häufung bei bestimmten Geburtstagsmonaten der Erkrankten: Bipolare_Depressionen, Angstneurosen und andere psychische Erkrankungen.
Vorkommen
Vitamin D3 bildet sich durch UV-B-Strahlung (enthalten im Sonnenlicht) aus Vorstufen (7-Dehydrocholesterin). Nur wenige Nahrungsmittel enthalten Vitamin D3. Es findet sich in Lebertran und -öl, Hering und Eigelb.
Vitamin-D3-Gehalt einiger ausgewählter Lebensmittel: (Angaben in µg/100g, wobei 10µg 400IE entsprechen)
Lebertran: 330
Dorschleberöl: 210
Hering: 31
Lachs: 16
Sardine: 7,05
Kalbfleisch: 3,8
Hühnerei: 3,5
* Leber (Rind) 1,7
* Leber (Geflügel) 1,3
Kabeljau: 1,3
Sahne: 1,1
Kuhmilch: 0,08
Muttermilch: <0,12, allerdings liegen neben Cholecalciferol noch einige andere, metabolisch sehr viel aktivere Vit-D-Metaboliten vor, wenn auch in sehr viel geringeren Konzentrationen. Dies erklärt vielleicht, warum gestillte Babys normalerweise seltener an Rachitis erkranken.
In Pilzen (z. B. Hefen) ist das Mycosterin Ergosterin enthalten, während in tierischen Geweben 7-Dehydrocholesterin vorkommt. Beide Verbindungen können sich bei ausreichender UV-Licht Bestrahlung in biologisch aktive Substanzen umwandeln, die wir unter dem Begriff Vitamin D zusammenfassen (Ergocalciferol (D2) bzw. Cholecalciferol (D3)).
Geschichte und technische Synthese
Die photochemische Synthese von Vitamin D2 wurde erstmals 1927 vom Göttinger Chemiker Adolf_Windaus (Nobelpreis 1928) entdeckt und untersucht.
Seine Arbeiten ermöglichten die Fabrikation das antirachitischen Vitamin D2 durch die Pharmaunternehmen E._Merck und Bayer (Markenname Vigantol), wodurch der Vitaminmangel vieler Kinder therapiert werden konnte.
Seit einigen Jahren werden vermehrt auch Nahrungsergänzungsmittel mit Vitamin D3 angereichert. Die Anreicherung von Lebensmitteln des täglichen Bedarfes ist aufgrund seiner Toxizität in Deutschland derzeit hingegen verboten. Da Butter einen natürlich hohen Gehalt hat, gibt es eine einzige Ausnahmegenehmigung für Margarine, um sie ihrem Vorbild gleichwertig zu machen.
Bei der technischen Synthese des Vitamin D2 geht man vom Ergosterol aus, welches aus Hefe gewonnen wird, und setzt es der UV-Strahlung einer Quecksilberdampflampe aus, wobei alle Wellenlängen außerhalb des Bandes 270-300 nm ausgefiltert werden. Das entstehende Gemisch aus Prävitamin und Vitamin kann je nach Temperatur des Ansatzes eine hohe Konzentration Vitamin D2 enthalten, das chromatografisch abgetrennt wird.[http://www.google.com/patents?vid=USPAT3185716 U.S. Patent 3185716] Auch bei der Herstellung von Vitamin D3 wird von derselben Vorstufe ausgegangen, wie sie auch im Körper vorkommt, dem 7-Dehydrocholesterol[http://www.google.com/patents?vid=USPAT3367950 U.S. Patent 3367950], welches seinerseits durch Bromierung eines Cholesterol-Esters mit anschließender Dehydrobromierung und Verseifung erhalten wird[http://www.google.com/patents?vid=USPAT3037996 U.S. Patent 3037996]. Beide photochemischen Reaktionen werden zweckmäßigerweise in Mikroreaktoren durchgeführt[http://www.google.com/patents?vid=USPAT5543016 U.S. Patent 5543016].
Bedarf
Derzeit wird der öffentlich zu empfehlende Tagesbedarf (RDA) an Vitamin D3 unter Wissenschaftlern und Verantwortlichen für die Gesundheitsversorgung kontrovers diskutiert.
Aktuelle Leitlinien in den U.S.A. empfehlen täglich 5 µg (200 IU) für Kinder und jüngere Erwachsene, 10 µg für 50-70-jährige und 15 µg für über 70-jährige. Damit wird eine aktuell als ausreichend angesehene Vitamin-D-Versorgung zumindest im Winter zumeist nicht erreicht . In den U.S.A. werden dem Liter Milch ca. 10 µg Vitamin D zugesetzt.
Die deutsche Gesellschaft für Ernährung empfiehlt täglich für Säuglinge sowie schwangere und stillende Mütter 10 µg und für die anderen Erwachsenen 5 µg Vit D3 .
Man hat errechnet, dass bei Abwesenheit von UVB-Licht eine tägliche Zufuhr von 1 IU D3 bei Erwachsenen den 25(OH)D3-Spiegel im Plasma um 0,06 ng/ml steigert. Es bedarf bei Erwachsenen täglich ca. 12,5 - 25 µg (500-1000 IU) Vitamin D3, um einen als ausreichend angesehenden 25(OH)D3-Serumspiegel über einen UVB-strahlungsarmen Winter zu bringen Heaney et al.: Human serum 25-hydroxycholecalciferol response to extended oral dosing with cholecalciferol. Am J Clin Nutr 2003;77:204-10. Erratum in: Am J Clin Nutr 2003;78:1047 [http://www.ajcn.org/cgi/content/full/77/1/204/'>Volltext im Internet]. Eine Zufuhr bis zu 100 µg Vitamin D3 über 6 Monate wird für Erwachsene als sicher angesehen .
Möglicherweise werden in nächster Zeit aufgrund der neueren wissenschaftlichen Erkenntnisse die öffentlichen Empfehlungen für eine tägliche Vitamin-D-Zufuhr nach oben korrigiert.
http://www.theglobeandmail.com/servlet/story/RTGAM.20070428.wxvitamin28/BNStory/specialScienceandHealth/home
Nachweismethoden und Statusbestimmung
Cholecalciferol kann in Nahrungs- und Futtermitteln direkt bestimmt werden. Der Cholecalciferolgehalt im Blutserum reflektiert nur die momentane Aufnahme mit der Nahrung bzw. die Eigensynthese in der Haut. Sinnvoller für eine Untersuchung des längerfristigen Vitamin-D-Status ist die Bestimmung des Prohormons 25(OH)D3 (Calcidiol) im Serum, in das das Cholecalciferol in der Leber sehr schnell umgewandelt wird.
Eine Serumkonzentration für 25(OH)D3 (Calcidiol) von ca. unter 20 ng/ml bedeutet einen Vitamin-D-Mangel, eine Serumkonzentration von 33-80 ng/ml bedeutet eine sicher ausreichende Versorgung (in sonnigen Ländern ist eine Serumkonzentration von 54-90 ng/dl normal). Werte über 100 ng/ml bedeuten eine Vitamin-D-Überversorgung, Werte über 150 ng/ml eine Intoxikation.
Will man darüber hinaus eventuelle Störungen der Calcidiol-Metabolisierung erkennen, muss zusätzlich das Calcitriol bestimmt werden (ca. 40 pg/ml), dieses ist beispielsweise bei Hypoparathyreoidismus und bei Vitamin-D-Pseudomangelrachitis Typ 1 stark erniedrigt.
Mangelerscheinungen (Hypovitaminose)
Ein Mangel an Cholecalciferol kann beim jungen, noch wachsenden Menschen zu Rachitis und bei alten, ausgewachsenen Menschen zu Osteomalazie führen.
Insbesondere in den Herbst-, Winter- und Frühjahrsmonaten ist in europäischen Breitengraden von zunehmendem Vitamin-D-Mangel auszugehen, weil durch den diagonalen Sonnenstand (bzw. Bewölkung) kein UV-B und UV-P durch die Atmosphäre und deren Ozonschicht dringen kann.
Des Weiteren nimmt im Alter die Fähigkeit der Haut ab, über Sonneneinwirkung Vitamin D zu synthetisieren, sodass es trotz regelmäßigem Aufenthalt im Freien bei älteren Personen zu einem Mangel kommen kann.
Es existieren Studien, nach denen ein Großteil der Bevölkerung am Ende des Winters aufgrund der o.g. Gründe eine Hypovitaminose aufweist, was nicht nur mit einem gestörten Knochenstoffwechsel einhergeht, sondern auch mit einer höheren Infektanfälligkeit.
Folgen einer Überdosierung (Hypervitaminose)
Überdosierung (Hypervitaminose) ist sehr selten. Inwiefern Vitamin D in der üblichen Darreichungsform Cholecalciferol (Vitaminpräparate) toxisch ist und in welchen Dosen ist umstritten. Unstrittig ist hingegen, dass die stoffwechselaktive Form Calcitriol welches der Körper in der Niere nach Bedarf aus Calcidiol (Cholecalciferol/Haut->Calcidiol/Leber->Calcitriol/Niere) synthetisiert, schwere Vergiftungen hervorrufen kann. Calcitriol findet aber weder in Vitaminpräparaten Verwendung noch ist es Nahrungsbestandteil. Eine Ausnahme bildet Goldhafer welcher bei Nutzvieh mitunter Vergiftungen verursacht.
Die durch Sonnenstrahlung generierte Menge ist selbstbegrenzend. Es wurde aber gedacht, dass es die durch Vitaminpillen erzeugte Dosis nicht ist ? und dies hat zu weitverbreiteten Bedenken geführt, was aber möglicherweise nicht angebracht ist.
In der Praxis hat der menschliche Körper enorme Speicherfähigkeiten für Vitamin D und übliche Nahrungsmittel und Vitaminpillen korrekter Zusammensetzung enthalten viel zu wenig, um eine Überdosis jemals unter normalen Umständen und Dosen auftreten zu lassen.
Die sog. ?Stoß-Therapie? beinhaltet sogar die Aufnahme einer Dosis des über tausendfachen der empfohlenen Tagesdosis einmal alle paar Monate und selbst dabei wird oft eine Normalisierung der Vitamin-D3-Pegel im Körper nicht erreicht.
Es gab allerdings Fälle oraler Überdosis aufgrund von Herstellungsfehlern und Industrieunfällen. Sie führt zu Hypercalcämie und Arteriosklerose und letztendlich zum Tod, eine Überdosis ist also prinzipiell möglich.
Eine akute Einzelüberdosis erfordert über 50 mg (das Zehntausendfache der RDA, 2.000.000 IE). Damit bei Erwachsenen eine chronische Überdosierung auftritt, sind 1?2 mg (das über 200-fache der RDA, 40.000 IE) über viele Monate normalerweise notwendig. Erstaunlicherweise ist die RDA selbst mehr als 100mal niedriger als die Menge, die in ca. 20 Minuten Mittagssonne generiert werden kann.
Die sichere Langzeitdosis ist nicht genau bekannt, aber Einnahme von bis zu 2000 IE (10-fache der RDA) werden als sicher angenommen und einige Forscher glauben, dass 10.000 IE nicht zu langfristiger Überdosis führt. Es scheint so, als gäbe es chemische Prozesse, die überschüssiges Vitamin D zerstören, selbst wenn es oral aufgenommen wird, obgleich diese Prozesse noch nicht identifiziert wurden (bei Experimenten sind die Blutwerte von Vitamin D über viele Monate nicht weiter angestiegen bei diesen Dosierungen, wie es für eine Überdosis wohl notwendig wäre, damit Toxizität auftritt).
Es gilt zu beachten, dass, obgleich normales Essen und Vitaminpillen zu niedrige Konzentrationen enthält um toxisch zu sein, Lebertran in der mehrfachen der normalen Menge giftige Pegel erreichen könnte. Dies allerdings nicht aufgrund des Vitamin-D-Gehalts, sondern vielmehr durch das weit problematischere Vitamin A, welches in hohen Dosen ebenfalls Kalzifizierung verursachen kann.
Eine noch nicht näher untersuchte Folge einer Vitamin-D-Überdosierung bei Kleinkindern scheint ein erhöhtes Auftreten späterer Allergien zu sein. Daher sollten gerade Kinder nur eine zusätzliche Vitamin-D-Versorgung erhalten, wenn sich diese aufgrund eines festgestellten niedrigen Vitamin-D-Status begründen lässt.
Eine Besonderheit ergibt sich bei Wiederkäuern durch den Goldhafer (Trisetum flavescens): Hierin ist nicht das Vitamin D als Vorstufe des eigentlich im Körper wirksamen Vitamin-D-Hormon (Calcitriol) enthalten, sondern Calcitriol selbst. Goldhafer ist eine Grasart, die vor allem im alpinen Raum auftritt, da dieses Gras hier konkurrenzkräftiger als hochwertigere Gräser ist. Wiederkäuer, die ein gutes Angebot an Gras haben, selektieren ausreichend und fressen Goldhafer daher nicht. Nur wenn das Angebot knapp ist, wird auch der Goldhafer in größeren Mengen aufgenommen, was zu Calcinose führt: Hierbei werden die Tiere unbeweglicher, da sich immer mehr Calcium in die Gelenke einlagert. Es kann auch zur Arterienverkalkung und Verkalkung der Lunge kommen.
Quellen
Literatur
* Scherberich, J.E., Kellermeyer, M, Hartinger, A.: Effect of alpha-Calcidol on major monocyte antigens and toll-like-receptors TLR2 and TLR4. Eur. J.Med. Res. 10, 179-182 (2005)[http://www.thorne.com/altmedrev/.fulltext/10/2/94.pdf|Ausführlicher Volltext im Internet frei erhältlich]
* Haas, J.: Vigantol - Adolf Windaus und die Geschichte des Vitamin D. (2007) ISBN 3-8047-2223-7
Siehe auch
Vitamine
Chemikalienliste
Hypovitaminose, Hypervitaminose
Portal:Essen & Trinken
Weblinks
• Ausführliche Information zur Nahrungsergänzung mit Vitamin D
• Enutrio.de: Vitamin D Mangel in der Schwangerschaft immer häufiger - Rachitis wird wieder zum Problem
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