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Chronobiologie


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Definition (Quelle: Geo):

Chronobiologie ist die Lehre von der Veränderung des Körpers mit den Tages- und Jahreszeiten. Die relativ junge Wissenschaft beschäftigt sich mit Erscheinungen wie Frühjahrsmüdigkeit und Winterdepressionen. Einige Medi-kamente sollen besser wirken, wenn sie zu bestimmten Tageszeiten eingenom-men werden. Zur Chronobiologie gehört auch der (->) Bio-Rhythmus.


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Quelle: chronogene.de


Wie tickt unsere biologische Uhr (Quelle: vdbiol.de)
Leben spielt sich in einer räumlichen Ordnung und einer zeitlichen Ordnung von Rhythmen ab. Periodenlängen biologischer Rhythmen umfassen die Spanne von Millisekunden bis Jahren . Organismen, die regelmäßige Veränderungen ihrer Umwelt voraussagen, antizipieren können, haben einen Überlebensvorteil. Die wichtigsten voraussagbaren Zeitstrukturen auf der Erde sind der Gezeitenzyklus (12,5 Std.), der Tag-Nacht-Zyklus (24 Std.), der Mondzyklus (28,5 Tage) und der Jahreszyklus (365,25 Tage). Antizipation in diesen Zeiträumen ist nur möglich, wenn ihre Struktur durch innere Uhren repräsentiert wird. Am intensivsten wird die biologische Tagesuhr untersucht. Auch das DFG-Schwerpunktprogramm "Funktionelle und adaptive Mechanismen circadianer Systeme" konzentriert sich auf diese Thematik.


Beispiele und Leistungen der biologischen Tagesuhr
Ein bekanntes Beispiel für Tagesrhythmik liefert die Körpertemperatur. Diese steigt bereits vor dem Aufwachen an. In gleicher Weise schwanken alle wichtigen Funktionen unseres Körpers tagesrhythmisch in Zusammenhang mit den unterschiedlichen Anforderungen im Laufe des Tag-Nacht-Wechsels. Dies gilt z. B. für Stoffwechsel, Muskeltonus, Nierenfunktion, Konzentrationsfähigkeit und andere Leistungen des Nervensystems. Gleiches gilt für die Aktivitätsphasen tag-, nacht- oder dämmerungsaktiver Tiere. Auch Pflanzen, deren wichtigste Stoffwechselleistung die Photosynthese ist, antizipieren z.B. den Sonnenaufgang. Sie aktivieren den Photosyntheseapparat, noch ehe es hell ist. Eine Programmierung des Tagesablaufs ist auch für die Koordinierung unterschiedlicher Organismen wichtig, etwa bei der Bestäubung von Pflanzen durch Insekten. Viele Pflanzen öffnen und schließen die Blüten zu bestimmten Zeiten, und Bienen stellen ihre Besuche darauf ein. Aber auch über mehrere Tage durchgehend geöffnete Blüten produzieren Duftstoffe und Nektar tagesperiodisch in unterschiedlicher Menge, und Bestäuber merken sich die günstigen Zeiten. Auf Nachtblüher haben sich Nachtfalter eingestellt. Diese wenigen Beispiele zeigen, wie wichtig 'timing' für Lebewesen ist. Dieses 'timing' kann vorausschauend nur durch die Funktion von inneren Uhren gewährleistet werden.


Entdeckung der inneren Tagesuhr
Die endogene Steuerung tagesrhythmischer Lebensvorgänge wurde bereits im 18. Jahrhundert von dem französischen Astronomen Jean Jacques d'Ortous de Mairan an Hand der täglichen Blattbewegungen der Mimose entdeckt: Die Blätter schwingen auch unter Dauerdunkel ungefähr tagesrhythmisch weiter. Obwohl auch Lichtenberg, Hufe-land, LinnÉ, Darwin und andere Forscher über dieses Phänomen berichteten, folgte eine wissenschaftliche Erforschung der inneren Uhr erst im zweiten Drittel des 20. Jahrhunderts. Zu den Pionieren dieser neuen Forschungsrichtung, der Chronobiologie, gehören Wilhelm Pfeffer, Erwin Bünning, Karl von Frisch, Jürgen Aschoff und Colin Pittendrigh. Entscheidend war die Beobachtung, daß Tagesrhythmen wie Blattbewegungen oder Blütenöffnung bei Pflanzen, Konidienbildung bei Pilzen, Schlüpfvorgänge bei Insekten, Aktivitätsphasen und Stoffwechselvorgänge bei Wirbeltieren und Menschen auch unter konstanten Bedingungen im Laborexperiment ungedämpft weiterschwingen. Die Periodenlänge beträgt allerdings nur ungefähr 24 Stunden. Halberg prägte daher den Begriff der 'circadianen Uhr' (ungefähr ein Tag). Die Synchronisation der inneren Uhr mit dem äußeren Tagesablauf erfolgt durch "Zeitgeber".
Die Erforschung circadianer Systeme muß zwei wichtige Fragenkomplexe beantworten: Wo ist der rhythmusgenerierende Oszillator, der "Schrittmacher" lokalisiert und wie funktioniert er? Und: Was sind die exogenen Zeitgeber und wie wirken sie auf die innere Uhr?


Lokalisation der inneren Uhr bei Pflanzen und Tieren
Bei Pflanzen scheint es mehrere innere Uhren oder Schrittmacher zu geben, die über die gesamte Pflanze verteilt sind. Ein übergeordnetes Zentrum ist nicht auszumachen. Bei Tieren konnten jedoch klare Schrittmacherzentren lokalisiert werden. Sie befinden sich im Zentralnervensystem und zwar im Bereich des visuellen Systems: Bei Insekten liegen sie in den optischen Loben, bei Weichtieren in der Basis der Retina und bei Wirbeltieren über der Kreuzung der Sehnerven im Nucleus suprachiasmaticus (SCN) und/oder in der Epiphyse. Diese, bei Fischen, Reptilien, Amphibien und Vögeln noch lichtempfindliche, dorsale Hirnanhangsdrüse - auch Pinealorgan genannt -, produziert das Hormon Melatonin. Die Uhr im Pinealorgan ist stammesgeschichtlich älter als die im SCN. Bei Reptilien und einigen Vögeln tickt sie noch selbständig und steuert sowohl die circadiane Melatoninproduktion als auch die vielen anderen Tagesrhythmen, wie die tägliche Aktivität, die Nahrungsaufnahme oder die Körpertemperatur. Bei Säugern hingegen werden die tagesrhythmische Melatoninproduktion im Pinealorgan sowie die anderen circadianen Rhythmen alle vom SCN gesteuert. Nach neuesten Erkenntnissen sind das Pinealorgan und der Nucleus suprachiasmaticus nicht die einzigen circadianen Schrittmacher bei Wirbeltieren. Auch in der Netzhaut wurden welche nachgewiesen. Die genauen Oszillator-Mechanismen sind allerdings noch für keinen dieser neuronalen Schrittmacher bekannt.


Innere Uhr bei Einzellern und molekulare Analyse
Die Tatsache, daß circadiane Rhythmen auch bei Einzellern vorkommen, ließ schon seit den 40er Jahren erkennen, daß die innere Uhr allein auf zellulären Prozessen beruhen kann und nicht des Zusammenspiels von Zellnetzwerken bedarf. Einzellige Algen wie Euglena oder Chlamydomonas zeigen einen circadianen Rhythmus der Phototaxis. Aber auch in heterotrophen Einzellern, wie Paramecium, werden viele Prozesse circadian kontrolliert.
Der marine Dinoflagellat Gonyaulax polyedra zeichnet sich durch ein besonders eindrucksvolles zeitökologisches Programm aus, das gleichzeitig eine molekulare Analyse der inneren Uhr erlaubte: Bereits eine Stunde vor Sonnenaufgang steigen diese Einzeller an die Wasseroberfläche, wo sie dichte Schwärme bilden und mit Tagesbeginn Photosynthese betreiben. Die Zellaggregationen können bei günstigen Temperatur- und Nährstoffbedingungen zu großen Teppichen anwachsen ('red tide'). Noch vor Sonnenuntergang sinken die Einzeller wieder in die Tiefe. Während der Nacht produzieren sie dort mit Hilfe des Luziferasesystems biochemisch Licht, vermutlich um ihre Freßfeinde, Copepoden, abzuwehren. Dieses Verhaltensprogramm verläuft auch im Labor unter konstanten Bedingungen rhythmisch weiter. Verantwortlich für die circadiane Biolumineszenz ist die nächtliche Akkumulation von Luziferin, Luziferase und einem Luziferase-Bindeprotein. Die circadiane Regulation der Akkumulation dieser Stoffe läuft über die Translation des Luziferase-Bindeproteins. Während des Tages wird die Translation der stets vorhandenen mRNA für das Bindeprotein durch Repressormoleküle unterdrückt. Diese werden vermutlich im Laufe des Tages abgebaut, so daß am Abend die Translation wieder einsetzt. Wie die Rückkoppelung in dem molekularen Regelkreis im einzelnen verläuft, ist bei diesem Modellorganismus noch nicht bekannt. Es zeigte sich aber, daß ein zweiter Schrittmacher existieren muß: Die Biolumineszenz und die vertikale Wanderung werden von einem Schrittmacher, das Aggregieren der Zellen, die phototaktische Orientierung und vermutlich auch die Photosynthese von einem anderen Schrittmacher kontrolliert. Beide reagieren unterschiedlich gegenüber Rot- und Blaulicht. Dadurch können ihre Rhythmen sogar von einander getrennt werden. Obwohl mit dem Dinoflagellaten Gonyaulax polyedra viele wertvolle Erkenntnisse erarbeitet werden konnten, ist er für die detailliertere molekulare Erforschung des circadianen Systems wegen seiner großen DNA-Mengen z. Zt. ungeeignet.


Innere Uhr bei Pflanzen und molekulare Analyse
Bei Pflanzen steuern Schrittmacher, die vom Tag-Nachtwechsel synchronisiert werden, eine ganze Reihe von Bewegungen und physiologischen Vorgängen, insbesondere die Photosynthese (Abb.2). Die tägliche Erneuerung des Photosyntheseapparates wird allerdings nicht nur von der inneren Uhr, sondern auch direkt durch Lichteinwirkung auf die Genexpression gesteuert.
Die Regelung der Proteinsynthesen für die Lichtsammelkomplexe (engl. Abkürzung 'Lhc') in den Thylakoidmembranen der Chloroplasten erfolgt sowohl bei der Transkription als auch bei der Translation der zugrunde liegenden, kernkodierten Gene. Bei der Tomate sind derzeit 19 derartige Lhc-Gene bekannt. Die Erforschung dieser Gene konzentriert sich zur Zeit auf die Analyse ihrer Promotoren. Es zeigte sich, daß bestimmte, kurze Sequenzen dieser Promotoren für die circadiane Steuerung der Transkription verantwortlich sind. Wenn diese Promotorbereiche zusammen mit Genen, die normalerweise keiner rhythmischen Expression unterliegen, in Pflanzen transferiert werden, unterliegen diese Markergene in den transgenen Pflanzen der circadianen Kontrolle, d.h., rhythmische mRNA-Akkumulation wird sichtbar. Die Suche nach den spezifischen Transkriptionsfaktoren, die an diese Promotorsequenzen binden und so zu einer rhythmischen auf den Vormittag konzentrierten Expression führen, wird derzeit intensiv betrieben.


Molekuare Mechanismen der inneren Uhr
Der Schimmelpilz Neurospora bildet in tagesrhythmischem Wechsel horizontal wachsende Bodenhyphen und vertikal wachsende Lufthyphen mit Sporenträgern. Dieses Phänomen läßt sich besonders gut beobachten, wenn die Pilze in langen Glasröhren über mehrere Tage von einem Ende zum anderen wachsen. Es konnten Mutanten isoliert werden, die eine längere (29 Std.) oder kürzere (16 Std.) circadiane Periode des Wachstumswechsels aufwiesen. Das für die Periodenlänge verantwortliche Gen frequency (frq) konnte lokalisiert und kloniert und sein Protein konnte charakterisiert werden. Weitere Mutanten, white collar 1 und 2 (wc 1, wc 2) führten zur Identifizierung von Transkriptionsfaktoren, die die Transkription von frq beeinflussen. Damit sind in Neurospora bereits drei Elemente des Uhrwerks bekannt. Die Expression des frq-Gens reguliert sich selbst durch negative Rückkopplung. Das Gen wird abgelesen und über mRNA sein Protein synthetisiert. Dieses wird durch eine Kinase mehrfach phosphoriliert und verhindert schließlich seine eigene Expression, indem es in den Zellkern geschleust wird und die aktivierenden Transkriptionsfaktoren inhibiert. Der Abbau bzw die Inaktivierung des phosphorilierten Proteins hebt die Blokkade wieder auf, der Exprimierungszyklus des frq-Gens beginnt von neuem.
Bei Drosophila wirken in ganz ähnlicher Weise die Uhren-Gene period (per) und timeless (tim) sowie clock und cycle zusammen. Sie betreffen die Periodenlänge des Aktivitätsrhythmus bzw. des Schlüpfrhythmus. Die Proteine der Gene clock und cycle bilden einen Dimer, der den aktivierenden Transkriptionsfaktorkomplex darstellt, und die Proteine von per und tim bilden einen Dimer, der die Aktivatoren ihrer eigenen Expression inhibiert. Wie bei Neurospora sind Phosphorilierung und eine zeitabhängige Lokalisierung im Cytosol bzw. im Zellkern Voraussetzung für den geregelten Ablauf des negativen Rückkopplungskreises.

Bei Mäusen wurden 'Uhren'-Mutanten gezüchtet, deren circadiane Periode der Laufradaktivität vom Wildtyp abweicht. Erstaunlicherweise wurden hier Gene gefunden, die ähnlich sind wie die der Rückkopplungsschleife von Drosophila. In der Maus existieren im Gegensatz zur Taufliege mehrere per- und tim-Gene, deren genaue Funktion im Uhrwerk noch aufgeklärt werden muß.

Die geschilderten Ergebnisse lassen das molekulare Uhrwerk als eine einfache selbstregulierende Rückkopplungsschleife auf der Ebene der Genexpression erscheinen, die sogar im Laufe der Evolution zumindest im Tierreich konserviert wurde. Es gibt allerdings Hinweise, daß dieses Modell zu einfach konzipiert ist. Wie bei Gonyaulax beschrieben, können mehrere Oszillatoren in einer einzelnen Zelle das tageszeitliche Programm kontrollieren. Darüber hinaus wird immer klarer, daß auch außerhalb des eigentlichen circadianen Oszillators Rückkopplungsschleifen existieren. So sind Elemente der Lichteingänge zum Oszillator selbst unter circadianer Kontrolle - ihr Antwortverhalten auf Lichtreize verändert sich im Laufe des circadianen Zyklus. Auch Ausgänge des circadianen Systems können den Lauf des Oszillators beeinflussen (Abb. 4).

Diese Komplexität der in sich verschachtelten Rückkopplungen sorgt wahrscheinlich für die Robustheit und die Präzision der Rhythmik und für eine Abschirmung vor Einflüssen, die den Ablauf der biologischen Zeit 'stören' könnten wie Temperatur-, Energie- oder Nährstoffveränderungen. Es gibt sogar experimentelle Hinweise dafür, daß die geschilderten molekularen Elemente Teile dieser kontrollierenden Rückkopplungsschleifen sein könnten und nicht notwendigerweise Elemente des Rhythmusgenerators selbst. Auch wenn sich die zellulären und molekularen Mechanismen als wesentlich komplexer herausstellen als bisher angenommen, wurde durch die Charakterisierung der Uhren-Gene in Neurospora, Drosophila und der Maus eine wichtige Basis zur Erforschung dieses fundamentalen biologischen Phänomens geschaffen.


Bedeutung chronobiologischer Erkenntnisse für den Menschen
Ein Verständnis für die Mechanismen biologischer Zeitprogramme ist für den Menschen besonders wichtig, da unser technisiertes und elektrifiziertes Leben die natürlichen Zeitstrukturen von Tag und Nacht immer stärker verwischt. Die fortschreitende Automatisierung der Industrie verlangt zunehmend Arbeitszeiten rund um die Uhr. Die Schichtarbeit wird jedoch nicht von einer Umstellung der inneren Uhr begleitet, so daß eine zunehmende Anzahl von Erwerbs-tätigen gegen ihre inneren biologischen Rhythmen lebt. Dies kann langfristig zu zahlreichen chronischen Krankheitsbildern führen, die große finanzielle Belastungen bedeuten, allerdings nicht für die Betriebe, sondern für den Steuerzahler. Die Ergebnisse der circadianen Forschung könnten diese Folgen minimieren. Die zunehmende internationale Vernetzung führt zu deutlich mehr Flügen über viele Zeitzonen hinweg. Auch die dadurch entstehenden Belastungen können durch chronobiologische Erkenntnisse vermindert werden. Die Anzahl der alten Menschen war noch nie so hoch wie heute, und diese Tendenz wird sich auch in Zukunft fortsetzen. Auch hierfür ist die Chronobiologie wichtig, da die Regulation der Physiologie durch die innere Uhr im hohen Alter drastisch abnimmt. Einer der wichtigsten Gründe für die chronobiologischen Folgen der Industrialisierung liegt an den verhältnismäßig geringen Lichtmengen, denen sich der moderne Mensch aussetzt. Wir verbringen die meiste Zeit in Innenräumen und sind so von den natürlichen Lichtverhältnissen abgeschirmt. Die normale Innenbeleuchtung liegt bei etwa 50 - 500 Lux, während das Licht im Freien zwischen 8.000 und 100.000 Lux beträgt (bedeckter Himmel verglichen mit Sonnentag mittags). Da Licht der wichtigste Zeitgeber ist, aber erst bei relativ hoher Intensität für das circadiane System wirksam wird (> 1000 Lux), leben wir meist in 'chronobiologischer Finsternis'. Die Folgen sind Schlafstörungen, Energielosigkeit, Verstimmungen oder sogar schwere Depressionen. Mit künstlichen Lichttherapien kann diesen Folgeerkrankungen entgegengewirkt werden.
Eine der vielen Aufgaben der inneren Tagesuhr besteht in der Messung der Tageslänge (Photoperiode) im Jahresverlauf. Diese Information ist für eine weitere biologische Uhr wichtig - die circa-annuale Uhr. Sie ist für die zeitliche Programmierung des Jahresablaufs verantwortlich. Auch die Information über die natürliche Tageslänge, also die Jahreszeiten, ist durch die modernen Tagesabläufe nur noch ein schwaches Signal für die zeitlichen Programme unseres Körpers.
Da die Eigenschaften der individuellen circadianen Uhr von Genen bestimmt werden und somit vererbt werden können, gibt es in der Bevölkerung eine Verteilung verschiedener 'Chronotypen'. Manche Menschen sind sogenannte 'Eulen' - sie gehen gerne spät zu Bett und haben Schwierigkeiten, früh aufzustehen. Andere sind 'Lerchen', die schon frühmorgens fit und aktiv sind, dafür aber früher am Abend zu Bett gehen. Die Ausprägung dieser Chronotypen beginnt bereits in der Kindheit - nur während der Pubertät sind die meisten Jugendlichen tendenzielle Eulen - als Kinder und als Erwachsene sind sie jedoch ihr vererbter Chronotyp. Berücksichtigt man diese Chronotypen und ihre Entwicklung in der Jugend, wird verständlich, daß die Mehrzahl der Schulkinder in der Pubertät Schwierigkeiten hat morgens 'auf Touren zu kommen'. Eine Folge dieses erzwungenen täglichen 'Kaltstarts' (viele Jugendlichen frühstücken nicht) können körperliche Beschwerden sein, und viele weisen eine verminderte Konzentrationsfähigkeit auf. Studien haben gezeigt, daß sich Gesundheitszustand und Leistungen aller Jugendlichen erheblich verbessern, wenn der Schulbeginn - vor allem im Winter - um nur eine Stunde verschoben wird. Viele medizinische Diagnosen berücksichtigen weder die Tageszeit der erhobenen Befunde noch den Chronotypus des jeweiligen Patienten. Hier könnten die Erkenntnisse der Chronobiologie zu wesentlich genaueren Diagnosen führen. Das circadiane System wird mit zunehmendem Alter schwächer und weniger präzise. Dies kann zu Schlaf- und Aktivitätsproblemen führen. Da sich das Lebensalter immer mehr erhöht, betreffen diese Probleme eine immer größere Anzahl von Menschen.
Diese wenigen Beispiele sollten zeigen, daß das zeitliche Programm der inneren Uhr und ihre Störungen für den Organismus, die Population und sogar für das Ökosystem schwerwiegende Folgen haben kann. Um diese Folgen überhaupt erkennen zu können, brauchen wir ein weiterreichendes Verständnis über die Mechanismen und Zusammenhänge zeitlicher Strukturen in der Biologie.



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